生物製剂专利纷过期‧市场释70亿令吉商机

2020-07-24    收藏589
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生物製剂专利纷过期‧市场释70亿令吉商机(韩国.京畿道讯)生物製剂因副作用小且疗效显着等效益,近年来已广为医界所接受,不过由于生产製程複杂且须严格的监管,因而单价较高。近年来随着生物製剂专利陆续到期,预计将会释出庞大的商机,加上针对生物相似药法规明订规範的国家愈来愈多,以及各国樽节医疗保险支出等因素,生物相似药的研发已成为全球製药业的重要方向。据估计,2015年全球生物相似药之销售金额,预期将由2011年上半年的3亿7800万美元(13亿2300万令吉)上升至20亿美元(70亿令吉)。PanGen生物科技公司主席兼首席执行官尹在承(Yoon Jaeseung)教授分析,当小分子化学药物的专利到期后,药厂利用已有的数据,对此药物进行複製并取得上市许可,就是大家所熟悉的非专利药或学名药(generic drugs)。生物相似药不易複製他说,生物製剂(biological agents)为大分子药物,当它的专利到期后,被仿製的药物,我们不能称之为bio-generics,反之称为bio-similars(生物相似药)。“生物相似药与原研药(innovators)相似,但不可能像小分子化学药物那样,可以複製到一模一样。这是因为小分子药物除了小而简单,它的定性与定量的分析技术已相当成熟,反观大分子药物分子大(是传统化学药物的100至1000倍)且複杂,立体结构易受外在环境影响而不同,稳定性欠佳,因此只要一个小小的变异,都有可能改变最终药品的组成,继而影响疗效,所以不容易被完全複製。”他指出,这也是为何化学仿制药无需展开人体临床试验,反之生物相似药就得通过此试验,以确认它在人体产生的疗效及安全性。EPO进入人体试验中“根据2012年美国生物製剂类排行榜中,抗肿瘤坏死因子(Anti-TNF)单株抗体如Adalimumab、Etanercept、Infliximab、Abatacept及Golimumab,以266亿8000万美元的销售额排在榜首,这类药物以治疗类风湿性关节炎为主。”他说,大热的癌症单抗药物以237亿7400万美元居次,紧接下来有胰岛素及类似物、抗炎单抗、凝血因子、促血红素生成素(EPO)、干扰素β(Interferon beta)、白血球生长激素(G-CSF)、眼科单抗及酶替代治疗。“在PanGen生物相似药的5大研究项目中,尤以EPO的进展最乐观,目前已进入第三期的人体试验中。另外4项为G-CSF、第八凝血因子(Factor VIII)、基因工程促卵泡生成激素(rFSH)及干扰素β。”补充外源EPO改善贫血尹在承博士解释,内源性EPO是红血球生成的主要生长因子,经由肾脏製造并于血氧量过低时,自动分泌释放到血液中。不过当一个人因长期接受肾透析(洗肾)或放化疗时,就会造成EPO不足,引发恶性贫血症。“这时病患可以经由补充外源性EPO,改善贫血问题。基因工程EPO(rEPO)大概分为短效及长效型,前者包括Epoetin-α、Epoetin-β等,后者计有Darbepoetin-α等。”他提到,短效型与长效型EPO的差别在于药物在血中的半衰期,长效型的半衰期比短效型延长了3倍之多,如果短效型是每週给药3次,那幺长效型只需1週1次。短效型EPO适合HD患者半衰期是指药物入血后,在血浆中的浓度达最高值,经排泄下降一半所需的时间,由此可决定给药时间或次数。譬如说,某个药物的半衰期为8小时,那幺过了8小时后,血药浓度为最高值的一半(若以100计算,剩50),再过8小时后又减去一半(剩25),以此类推。“短效型EPO适合血液透析(HD)患者,长效型EPO则以腹膜透析(PD)患者为应用对象。HD患者每週洗肾3次,因此可在洗肾时一併输注短效EPO;有些肾衰竭患者因为太老或不适应HD,抑或洗肾中心空间有限,病患只能投向PD,一般一週或1个月才複诊,因此需要长效型EPO。PD患者每天须洗4次肾,此疗程每次佔半个小时,可在家中自行操作,即使去远行,也能随身携带;HD患者每週须洗3次肾,每次为4个小时,但是一定要到洗肾中心由护理人员执行治疗。他说,PanGen所仿製的EPO(代号PDA10),是以Janssen Cilag製药厂的原研药Eprex(Epoetin-α)为参考对象,为短效型EPO,此药在欧洲的专利已于2011年结束,美国的专利则在2013年过期。对照参考药仿製品质安全疗效至上生物科学博士尹在承提醒,当使用“生物相似物”这个字眼时,一定要很谨慎,因为并非所有被仿製的生物製剂,都可以堂而皇之地戴上这顶冠冕。他解释,当生技公司要仿製一项生物製剂时,它可以选择有对照的参考药(referenced)或没有任何参考药(non-referenced),如果是前者,它在品质、安全及疗效上,与原本作为参考药品并获得上市许可的原研药相似,即不优于(not superior)及不劣于(not inferior)原研药,即可称为生物相似药。“如果生技公司证实此仿製药品不劣于原研药,却无法确定它的优势,那幺最终只能以半生物相似物(semi biosimilar)上市。”单独药曾肇夺命事件他说,如果生物药品没有参考原研药,只是以自己一套的办法去仿製并进行试验,最终诞生的製剂,被称作单独(standalone)药品,这种药品价格比原研药便宜一半,但是成效及安全性存有争议。“以EPO为例,在市场上的单独药品就超过100项。泰国就曾发生单独EPO引发纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)事件,病患用药后,机体产生抗EPO抗体,加剧贫血问题,有者甚至因此而死亡。”他继说,单单在2008年,单独EPO所诱发的PRCA达1/2000(每2000人中就有1人併发此症),而原研药Eprex过去的PRCA纪录低于1/10万,差距非常大。“除了PRCA,单独EPO也曾在印度出事,当时药品製药时疑受到细菌污染,导致用药者体内出现细菌性内毒素(endotoxin),最终闹出人命来。这两起案件曝露了单独药品的安全性竟是那幺的薄弱。”20项主要生物製剂的专利期限目前,市面上共有3种短效型EPO,即Epoetin-α、Epoetin-β、Epoetin-ω,三者各有不同商品名之产品,Epoetin-α有Eprex、Epogen及Procrit。这3项产品由不同公司製造,并在不同地区销售,其中Epogen及Procrit只在美国地区使用,Eprex则在美国以外的国家上市。Epoetin-β则有Neorecormon及Recormon,Epoetin-ω近年来才上市,目前只有少数国家使用,其商品名为Epomax。另外,Darbepoetin-α(商品名Aranesp)为EPO类似物,有较多的蛋白质醣化基团,因此半衰期较长,可以减少给药次数。/良医‧特派:唐秀丽‧2015.05.19

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